「随机双盲」的原则,源于这位新中国成立后出走的华裔科学家

2018年5月16日12时05分来源:丁香园

2018-05-16

作者李珊珊

忽然间想到李景均,是看到最近有关鸿茅药酒的争议,一个说法是,鸿茅药酒作为中药,不能套用西医的评价体系,而实际上,西医临床试验体系中最重要的两条原则——随机和双盲,都是源于这位华裔科学家的坚持。




我没权知道我给病人吃了什么?

这是荒谬的

1950 年,曾经的北京农业大学教授李景均,经历了从中国大陆偷渡至香港,又辗转至美国的漫长之旅,到了刚刚成立的匹兹堡大学的公共卫生学院。在很多同事和同行的鼓励下,他决定忘记过去,从农学转向更广阔的遗传学和生物统计学的新天地,「在新的学校,新的地方,新的领域,开始一份新的事业」。


而那个时期恰是人类正在尝试利用化疗药物杀灭癌细胞,武器库日渐壮大的时期。


医生们已经开始意识到:「癌症试验迄今为止都是杂乱无章,令人尴尬的。肿瘤学者要努力赶上医学界最好的试验,要学习如何操作客观、公正和最先进的临床试验。」


美国癌症研究所曾为自己提供经费的一系列抗癌药物试验提出了指导原则——「每次试验要检验一个逻辑或假说的重要部分,得出或是或非的结果。试验按部就班地进行,一次试验的经验教训会引导下一次试验……」


在那个时期,大规模的临床试验还很少,先进的临床试验经验大多来自抗生素类药物。在上世纪的 40 年代,对链霉素治疗肺结核的疗效评估时,一位统计学家的自愿加入起了很重要的作用。


当美国东部从马萨诸塞州到佛罗里达州的共 25 家退伍军人医院要合作进行一个大型癌症临床试验,用以搞清几种癌症化疗药物在白血病和霍金森瘤上的疗效——当然,更专业的说法是「大规模多中心临床试验」,请一个统计学家进行统计设计,以确保试验的客观性就变得很有必要。


这个试验小组找到了李景均,这是个看上去很不错的人选,这位统计学家当时在公共卫生学院教授生物统计学,他所著的英文版的《群体遗传学导论》已经出版,那是第一本系统的群体遗传学教科书,书中充斥着令很多那个时期的医生和生物学家们望而生畏的「高深数学」。


作为团队的生物统计主管(chief biostatistician),李景均负责了试验的统计设计工作,这项工作的一个重要内容是随机化,即每个病人给予一个编号,之后按照编号给药,医生自己也不知道自己的病人究竟在服用药物的治疗组还是使用安慰剂的对照组。


这安排令很多医生愤怒不已,他们觉得自己被伤害了,「你是说,我没权知道我给病人吃了什么?这是荒谬的,不道德的,完全不能接受的。」


在试验设计的会议上,如果不是因为出席会议的美国国立卫生研究院的官员的支持,李景均可能已经被挤走了。NIH 威胁说,如果不能按照随机化的方法,他们将拒绝为这项研究提供经费。


1982 年,李景均 70 岁生日时,与他同为群体遗传学家的 Eliot B. Spiess 在口述文章中提到,(参与那次临床试验的工作),「花费了李景均很多时间,具有很大的实际意义。」


1998 年,李景均荣获美国人类遗传学杰出教育奖,获奖后接受访谈时,他回忆那场临床试验的情况,「很明显,医生们不理解(随机化),他们认为这是李景均的要求,不是临床试验本身的需要。直到后来有人站出来说说,『没有随机化就没有经费』……」


的确,在他秉承着坚持原则,坚持科学标准的一生中,这只是一件最普通的事,与这位遗传学家紧密相连的 1950 年「离国出走」事件,从一定意义上,便是源于他对于科学原则的坚守。




离国出走

1941 年,获得了植物育种与遗传学博士学位的李景均带着她的美国妻子克拉拉(Clara Lem)回国,他与妻子相识于他在芝加哥他去修读统计生物学时,当时,克拉拉正在为美国援华联合会工作。抗战期间,他辗转在数所大学教书,出生于日军空袭中的第一个儿子 Jef f 因身患痢疾,夭折在路上。


1946 年抗战胜利,李景均在金陵大学的导师出任北京大学农学院院长,应导师之邀,34 岁的李景均去了北京,出任北京大学农学院农学系主任兼农业试验场场长,他是北京大学当时最年轻的一位系主任。


1948 年,在斯大林的全面支持下,以获得性遗传为主要宗旨的米丘林遗传学获得了苏维埃正统生物学的重要地位,「在生物学中已经划出了两条正面对立的路线,一条是进步的、唯物主义的米丘林路线;另一条是反动的、唯心主义的魏斯曼(门德尔、摩尔根)路线」。


在 Spiess 的口述文章中,这位美国友人怀疑,李景均的职位可能是他在当时的社会主义中国受到批判的重要原因。他在学术上的优秀表现使他成为了反摩根遗传学时的一个好靶子。


1949 年,新中国建立之后,实行的正是「全面学习苏联」的政策。


1949 年上半年,一位中国最早传播和崇尚李森科遗传学的乐天宇到北大农学院讲座,他把旧的遗传学和育种骂了一通,介绍了正确的来自苏联的新遗传学。李景均在农学系的全体师生大会上公开批评乐的讲座「不科学」和「错误」。这是李与乐的第一次短兵相接。同年 9 月,北大、清华与华北大学三校的农学院合并,成立了北京农业大学,由乐天宇担任校委员会主任委员,兼党总支书记。


最初,李景均对李森科的新遗传学并无恶意,甚至,为了了解这个新流派,他主动翻译了李森科的《遗传及其变异》。然而,对这门新理论的了解带给他的应该是更加失望,在译者序中,他极具技巧地阐发了对于这本缺乏证据支持的理论的看法,「这本书是一本理论著作,必得仔细研读体会,才能了解其理论的真谛」。


很多年后的采访中,他提到:「李森科学派一只忽视实验中的证据。他们从来没有实验设计,甚至没有简单的复制。他们认为统计资料是为资本家服务的。他们甚至声称在适当的环境条件下,一种物种可以转化为另一种物种!」


三校合并后,学校增开新遗传学(米丘林遗传学),旧遗传学(摩尔根遗传学)变为选修,后直接停开。1950 年初,学校又决定停开生物统计学和田间设计这两门课。这些课程被认为是「资产阶级的」、「为马尔萨斯人口论服务的」、「唯心的」、「反动的」、「伪科学」……而上述三门课均为李景均所授,至此,他已无课可教。


而根据英译本翻译的李森科著作的出版同样并没有为李景均的处境带来改善,因为乐天宇认为,这是根据反动分子的英译本再译的。之后是谣言四起,有人说,李景均骂苏联是「赤色帝国主义」,更有人拿他的美籍妻子说事,眼看要给他扣上亲美反苏的帽子。


1940 年,曾任苏联农业科学研究院院长的瓦维诺夫因反对李森科的非孟德尔遗传学被捕入狱,据小道消息说,他的被捕是因为企图逃离苏联。3 年后,瓦维诺夫死于狱中,死因是营养不良。


也许已经了解了这段往事,也许并没有,无论如何,1950 年 3 月的一个春寒料峭的晚上,悄悄辞别几位老友后,李景均一家三口从北农大宿舍乘两辆三轮车直奔前门火车站。北京出发,经上海、广州,两天后,李景均怀抱着 4 岁的女儿和妻子一起走过了通往香港的罗湖桥。


走之前,他特意给学校领导留下字条:「身体欠佳,请假数月,请勿发薪。」




把科学和政治区分开来,这是最低要求

这是一个坦率而意志坚定的人。


著名农业科学家叶笃庄在写给《炎黄春秋》的文中提到,曾有朋友善意地劝说李景均公开认错和批判摩根学说,回应是个反问句:你是否承认血型呢?


在当时的中国,「唯有两个人能够顶住政治批判的压力,敢于公开地、明确地坚持摩尔根遗传学说,拒不接受米丘林学说,那就是南谈北李」,谈是谈家桢,李是李景均。


当有人问他:如何选择了目前的研究方向。他回答:「这是逐渐发生的,基于,兴趣。我并不会因为国家的需要而去学习什么东西。当然,当时的中国什么都需要。」


出生于 1912 年,李景均喜欢强调,那是辛亥革命后的第一年,也是清政府在中国的封建统治彻底结束后的第一年。


1941 年,他满怀憧憬地学成归国,在这里,他的第一个孩子不幸夭折,直到去世,加诸在他身上的「反动」、「叛国」的帽子并没有得到正式的平反。当年刚逃到香港时,因为没有必需的身份证明,李景均无法获取赴美签证,一家人不得不逗留香港。其间,台湾大学曾给他发放了聘书并附了封长信,言明他到台湾后如果不合意,可以随时提供方便去美国,然而被他婉拒。直到 14 个月后,由诺奖得主穆勒亲自赴港替他与移民局交涉,他才得到了签证。


在 1998 年美国遗传学会的访谈中,有人问:从你(1950年)的那段经历中,个人和社会可以吸取什么教训?


李景均回答:「把科学和政治区分开来,这是最低要求。这句话听上去容易,做起来却并没那么容易……」



感谢复旦大学附属妇产医院郭孙伟对本文的帮助。

本文来自公众号「偶尔治愈」。偶尔治愈,常常帮助,总是安慰,记录人与疾病、衰老、死亡的相处方式。



参考文献:

1. 遗传学家/生物统计学家李景均其人其书及其精神. 郭孙伟,《科学文化评论》,2008

2.A Conversation with C.C. Li. T. Timothy Chen and John Jen Tai , Statistical Science , 1998

3. Ching Chun Li, Courageous Scholar of Population Genetics, Human Genetics, and Biostatistics: A Living History Essay. American Journal of Medical Genetics, 1983

4. A Clinical Study of the Comparative Effect of Nitrogen Mustard and DON in Patients With Bronchogenic Carcinoma, Hodgkin's Disease, Lymphosarcoma, and Melanoma. Cancer Chemotherapy Study Group, 1959

5.一代遗传宗师李景均何故去国. 叶笃庄,《炎黄春秋》,1997

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