为什么今年的诺贝尔医学奖颁给了免疫疗法?

2018年11月09日05时30分内容来源:健康之家

为什么今年的诺贝尔医学奖颁给了免疫疗法?

2018年的诺贝尔医学奖近日揭晓:两位发现了免疫检查点的科学家获得了此项殊荣。那么什么是免疫检查点呢?免疫检查点抑制剂又是如何帮忙抗癌的呢?


诺贝尔医学奖花落癌症免疫疗法!

今年的诺贝尔生理学或医学奖授予了70岁的美国免疫学家詹姆斯·P·艾利森(James Allison)以及76岁的日本免疫学家本庶佑,以表彰他们在癌症疗法以及免疫负调控的抑制领域所作出的贡献。诺奖的颁布,也让人们再次把目光聚焦到了免疫疗法上。


免疫系统负责摧毁入侵到人体中的细菌、病毒,甚至是癌细胞。但癌症之所以令人闻风丧胆,是因为恶性的癌细胞发展出能能够逃避免疫系统攻击的机制。不过,科学家们已经发现了能够让免疫系统识别并摧毁癌细胞的方法,也就是免疫疗法。肿瘤的免疫治疗主要分为四种:过继细胞疗法、免疫检查点阻断剂、非特异性免疫激活剂与癌症疫苗。其中免疫检查点抑制剂治疗,就是建立在詹姆斯·P·艾利森和本庶佑研究的基础之上的。


什么是检查点抑制剂?
那么什么是免疫检查点呢?免疫检查点的本质是免疫细胞自己分泌出的蛋白质小分子,能够抑制细胞自身的活动。因为免疫细胞的过度激活会引起自身免疫疾病,所以免疫检查点蛋白存在其实是机体为了维稳的一种自我保护。


投机取巧的癌细胞正是利用了这一机制——它们劫持免疫检查点蛋白,抑制了免疫细胞的活化,从而逃过了免疫系统的攻击。上世纪90年代时,美国安德森癌症研究中心和京都大学实验室中,詹姆斯·P·艾利森博士和本庶佑博士分别独立地发现了不同的免疫检查点:其中,Allison博士发现CTLA-4,而本庶佑博士发现了PD-1。CTLA-4和PD-1就像免疫系统的“闸门”一样,能够抑制T细胞的激活。


一旦识别出了阻止免疫细胞活化的机制,研究人员就开始想方设法希望能把闸门打开,动员免疫细胞去攻击癌细胞。这样也就直接催生出了一类新的抗癌药物——“检查点抑制剂”。这类药物能够解除蛋白小分子对免疫细胞机制,激活免疫细胞,进而消灭癌细胞。


肿瘤治疗的“万金油”
我们都知道,癌症患者在接受化疗时,化疗药物对癌细胞和正常的体细胞是一视同仁的,杀死癌细胞的同时,大量健康的细胞也被杀死了——脱发、血细胞减少都是化疗的副作用。相比于传统的化疗,免疫检查点抑制剂疗法则不会错杀健康的体细胞,这样也极大地提高了患者在治疗期间的生活质量。


免疫检查点抑制剂疗法令人惊叹的地方并不止于此。这种治疗方法还具有“生存拖尾效应”,这也就是说,对于癌症患者来说,免疫治疗一旦起效,部分患者就能实现临床“治愈”。也就是说,患者的病情将在很长的一段时
间内不复发,也不恶化。


最后,免疫检查点抑制剂疗法似乎还是一种“万金油”!由于药物的作用对象不再是特定的癌细胞或分子,而是免疫细胞分泌的分子,所以一种药物可以对多种类型的癌症都达到治疗作用。


检查点抑制剂疗法的挑战——冷暖肿瘤
近年来,免疫检查点抑制剂疗法也有了很大的进展。首个免疫检查点抑制剂“ipilimumab”在2011年时获得美国食品与药品监督管理局(FDA)的批准,该药物是一种 CTLA-4抑制剂。在此之后,FDA又相继批准了多种 PD-1及PDL1(PD-1的配体)抑制剂,并将这些药物的适应症扩大至13种不同癌症的治疗中。


虽然大量的临床实践已经证实,免疫检查点抑制剂在肺癌、肾癌、淋巴癌和黑色素瘤等癌症的治疗中是非常有效的,能够大幅度提升患者的缓解率。但是在治疗其余的部分癌症时,如结肠癌、前列腺癌和乳腺等,却一直没能取得成功。专家表示,这可能是因为,这些类型的大部分实体瘤都属于“冷肿瘤”。


肿瘤细胞和相邻正常组织之间的部分,被称之为肿瘤的微环境。所谓的“冷肿瘤”,是指不具有免疫原性的肿瘤,也就是肿瘤微环境中没有或只存在少量免疫细胞。相反的,“暖肿瘤”是指具有免疫原性的肿瘤:如果把肿瘤组织放在显微镜下观察,就会发现癌细胞周围已经聚集了不少免疫细胞。


纳米粒子,让冷肿瘤暖起来

怎样让冷肿瘤对免疫疗法产生响应呢?这是研究人员们目前致力于解决的难题之一。日前,来自于美国丹娜法伯癌症研究所的科学家就利用纳米粒子,改变肿瘤的微环境,让肿瘤变得“更热”。癌症免疫学和病毒学系研究员MichaelGoldberg博士领导的一个研究小组设计了药物填充的纳米颗粒。在实验室条件下,他们利用纳米粒子将药物以极高的精确度输送到了肿瘤中,用于寻找并结合关键T细胞。随后,研究人员又将T细胞迁移到实体瘤,从而让实体瘤“变热”。这样,T细胞就能以更大的强度攻击癌细胞了,在小鼠模型中,这种方法也延长了荷瘤小鼠的存活时间。


另外,还有研究人员通过对肿瘤代谢进行了重编程,进而改善肿瘤的微环境,使其更有可能对免疫检查点抑制剂产生响应。当然这些方法仍处于实验室阶段,相信不久之后,研究人员将通过临床试验对这些方法进行验证,并应用于临床实践中,让肿瘤的“冷暖”不再是免疫检查点疗法的绊脚石。


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